Melquíades procedía del norte de África, a pesar de su nombre griego. Fue Papa durante la paz concedida por el emperador Constantino a la Iglesia. Poco tiempo después del Edicto de Milan (313), que garantizó la paz y libertad de la Iglesia, el emperador Constantino regaló al Pontífice una finca en el palacio imperial Lateranense, que comenzó a ser desde entonces residencia oficial de los papas. En un solar contiguo, el propio Constantino mandó edificar la primera basílica romana, la basílica Laterana, conocida hoy como San Juan de Letrán.
San Melquíades fue víctima de los ataques de los donatistas, y reunió un concilio para condenar sus doctrinas. El donatismo rigorista, iniciado por Donato, obispo de Cartago, predicaba que sólo aquellos sacerdotes de vida intachable podían administrar los sacramentos, y que los pecadores no podían ser miembros de la Iglesia.
El Papa Milcíades o Melquíades se distinguió por sus esfuerzos para conseguir la concordia. Según el Liber Pontificalis, comenzó con la práctica de distribuir en las iglesias de Roma la Eucaristía consagrada por el propio Papa. Trabajó para reorganizar la Iglesia y los lugares de culto, murió en el año 314, y fue enterrado en el cementerio de San Calixto. Se le considera mártir por los sufrimientos que padeció bajo el emperador Maximiano.
